A 39 éves irányítót a 2004-es Draft 1/1-es helyén választotta ki a San Diego Chargers. Apjával, Archie Manning-el egyeztetve nem akarták, hogy egy akkoriban szenvedő franchise játékosaként kezdje meg a pályafutását így a nyomásuk hatására a Giants-hez került.
16 NFL-ben eltöltött szezon alatt 57.023 passzolt yard, 366 passzolt touchdown és 244 interception áll a neve mellett. Kétszer nyert Super Bowl-t és mindkét döntő legértékesebb játékosa volt. Négyszer került be a Pro Bowl keretbe és 2016 megkapta a Walter Payton Év ember díjat.
